CÉLULA EUCARIOTA: MUERTE CELULAR
Durante
el desarrollo y también en estado adulto, hay numerosas células que degeneran y
mueren.
La
muerte celular es un proceso fisiológico-patológico que conduce a la
eliminación celular y que tiene una función esencial en la homeostasis de los tejidos
y en los estados patológicos. Esta eliminación puede estar mediada por mecanismos internos
celulares o por la acción de agentes externos. Teniendo así dos patrones de muerte celular: la necrosis
y la apoptosis.
La Necrosis:
La
necrosis de una célula sucede cuando algún agente externo (traumatismo, tóxico,
agentes infecciosos, etc.) actúa sobre ella induciendo su muerte. Las células
que degeneran ocasionan una serie de reacciones locales que conducen a
respuestas de tipo inflamatorio que son probablemente la manifestación más
importante de este proceso.
La
acción del agente inductor de la necrosis produce una alteración en las
membranas plasmática y mitocondrial, donde se alojan las bombas iónicas
(fundamentalmente de Na+, K+ y Ca++) que se encargan de mantener el adecuado
equilibrio iónico intra-extracelular. Esta alteración en los sistemas
homeostáticos dispara un mecanismo de defensa frente a la alteración de la
homeostasis. Así, el núcleo de la célula comienza a transcribir ADN con
información para la síntesis de proteínas protectoras de la célula (hsp –
heat-shock proteins-, chaperonas). En ocasiones estas proteínas son capaces de
restaurar las funciones celulares, pero en otras no y es entonces cuando la
célula continuará de manera inevitable hacia su destrucción.
Los
iones Na+ y Ca++ comienzan a entrar en la célula y son acompañados de agua,
para mantener el equilibrio osmótico, lo que determina que los diversos
organoides celulares (mitocondrias, retículo, etc.) sufran un proceso de
hinchazón y fragmentación intracelular. Asimismo el citosol se llena de agua y
electrolitos y, la célula en su conjunto sufre un proceso de turgencia general
que conduce a una vacuolización, ruptura de la membrana citoplasmática e inicio
de una reacción inflamatoria por la liberación de moléculas proinflamatorias.
Los macrófagos locales, células con capacidad fagocítica del
tejido muerto, comienzan un proceso de fagocitosis para eliminar los restos
celulares necróticos. Si la población celular en necrosis es muy elevada, puede
ser necesario el reclutamiento de más células que actúen en el proceso de
limpieza como son los monocitos, que abandonarán el torrente sanguíneo para
ingresar en el tejido lesionado, donde se transforman en macrófagos para
incrementar la fagocitosis. Esto se desarrolla en el contexto de una reacción
inflamatoria y unido a otras manifestaciones producirá las expresiones clínicas
(calor, dolor y rubor) y bioquímicas (liberación de interleucinas, etc.).
La Apoptosis:
El término apoptosis se utiliza cómo similar a la “muerte
celular programada”, que sería un proceso de suicidio celular específico que implica
un encogimiento y condensación de la célula.
El proceso de apoptosis se caracteriza por el
hecho de que la célula adquiere una morfología arrugada a la cual se asocian
cambios específicos en el núcleo y el citoplasma. El núcleo cambia notablemente
de forma y se aprecia como la cromatina, que normalmente está en forma de
eucromatina o cromatina dispersa (indica actividad transcripcional del ADN),
comienza a concentrarse formando cromatina condensada o heterocromatina (indica
que el ADN no está transcribiendo). Finalmente todo el núcleo se hace muy denso
por la condensación total de la cromatina (falta total de actividad
transcripcional del ADN). La consecuencia última de este proceso es la falta de
síntesis de ARN mensajero, ribosómico y de transferencia, la imposibilidad de
la síntesis de proteínas y la consiguiente muerte y fragmentación de la célula.
Este proceso de fragmentación se manifiesta morfológicamente por la aparición
de diferentes vesículas esféricas (cuerpos apoptóticos), rodeados de membrana
celular, que contienen diversos organoides citoplasmáticos degenerados. Estos
cuerpos apoptóticos van siendo fagocitados por los macrófagos sin ningún tipo
de reacción inflamatoria acompañante.
El
mecanismo interno que constituye la muerte celular por apoptosis se puede
desencadenar por estímulos de origen extracelular o intracelular. El estímulo
extracelular más frecuente, durante el desarrollo, es la falta de factores
tróficos encargados de mantener la funcionalidad celular (v. gr., factor de
crecimiento neural –NGF–). Los estímulos intracelulares más típicos son: la
expresión de mensajes genéticos de suicidio celular, la hipoxia celular o que
la célula no pase los controles –check-points– para entrar en mitosis.
Sea cual
sea el inductor de la apoptosis (extra o intracelular), la primera reacción por
parte de la célula, es la expresión de genes para la síntesis de un tipo
particular de proteínas con alta actividad enzimática (proteasas).
Concretamente las primeras proteasas identificadas que actúan en la apoptosis
son las del tipo ICE, así denominadas por su parecido estructural con la
Interleukin-1 Converting Enzyme (actualmente se denomina caspasa 1 y se han
identificado más de 11 tipos). Cuando estas proteasas se activan, actúan sobre
otras proteínas celulares o sobre el ADN nuclear originando su destrucción.
Basándose
en sus funciones proapoptóticas, las caspasas se han dividido en dos grupos:
caspasas iniciadoras y caspasas efectoras. Las iniciadoras actúan sobre las
efectoras que son en definitiva las que degradan múltiples sustratos,
incluyendo proteínas estructurales y enzimáticas en el núcleo y el citoplasma
celular. Además las mitocondrias se afectan por el daño apoptótico y se origina
la liberación del citocromo-c y la formación de apoptosomas (complejos de
proteínas conteniendo el citocromo-c). Una vez que se forma el apoptosoma se le
une la caspasa-9, desencadenando una cascada de reacciones de proteolisis que
conducen a la muerte celular.
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